A ANVISA aprovou no último mês, de forma emergencial e/ou definitiva, duas medicações para o tratamento COVID-19. São os dois primeiros fármacos específicos para essa patologia autorizados pela Agência.
O REGN-COV, combinação de anticorpos monoclonais, está indicado somente para pacientes com COVID leve, portanto, que não necessitam suplementação de oxigênio e internação hospitalar. Os dados de eficácia dos estudos de fase 3 de REGN-COV mostram redução de 70% na taxa de internação, quando comparados com o grupo placebo, sendo que a ANVISA autorizou o uso emergencial dessa medicação.
Já o Rendesivir está aprovado de forma definitiva pela ANVISA para pacientes COVID hospitalizados, aqueles em que é necessário a suplementação de oxigênio, mas ainda não precisam de ventilação mecânica. Os estudos de fase 3 demonstram principalmente redução no tempo de internação hospitalar nos pacientes que usaram Rendesevir, quando comparados com o grupo placebo.
Relevante: ambas as medicações têm preço elevado, portanto é essencial análises de custo/efetividade por órgãos competentes para que sejam avaliado a viabilidade de disponibilização nos sistemas de saúde público e privado.
A seguir nota técnica do Comitê de Monitoramento Covid_Associação Médica Brasileira, o CEM COVID_AMB.
Obrigado, ab, Chico Damaso
1.Opções Terapêuticas com Aprovação Emergencial ou Definitiva da ANVISA
Recentemente, a Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) aprovou o uso das duas primeiras medicações específicas no tratamento da COVID-19, permitindo que essas opções terapêuticas possam ser empregadas no Brasil, bem como, possibilitando que se iniciem as análises de custo-efetividade para incorporação desses fármacos pelos sistemas nacionais público e privado de saúde. São elas:
– Casirivimabe + Imdevimabe (REGN-COV) – Roche®️: medicação composta pela combinação de dois anticorpos monoclonais, que são moléculas produzidas em laboratório projetadas para servir como neutralizantes, semelhante a anticorpos produzidos naturalmente pelo organismo, com o objetivo de bloquear a ligação viral e a entrada do vírus da COVID-19 (SARS-CoV-2) em células humanas1.
Indicado somente para pacientes com COVID-19 leve (casos não hospitalizados e que não apresentem comprometimento pulmonar, portanto sem necessidade de oxigênio suplementar), o REGN-COV recebeu aprovação para uso emergencial no país pela ANVISA principalmente por demonstrar eficácia em ensaio clínico randomizado de Fase 3 (Estudo REGEN-COV2067, controlado por placebo), com redução de 70% na hospitalização ou morte de pacientes com infecção comprovada pelo SARS-CoV-2, nos primeiros 10 dias de sintomas, devendo ser iniciado o mais antecipadamente possível2.
Os candidatos à indicação de uso de REGN-COV são pacientes adultos e pediátricos (12 anos de idade ou mais pesando pelo menos 40 kg) com resultados positivos do teste viral de SARS-CoV-2, e que estão sob alto risco para progredir para COVID-19 grave e/ou hospitalização, dentre eles idosos e portadores de comorbidades3.
A análise de segurança da medicação foi favorável, sendo raros eventos adversos mesmo de leve intensidade. REGN-COV é uma medicação de via de administração injetável endovenosa de dose única, e deve ser realizada em ambiente hospitalar.
Não há indicação de uso de REGN-COV em pacientes com COVID-19 moderada, grave ou crítica, que tenham, portanto, critérios de hospitalização por necessidade de oxigênio suplementar devido ao comprometimento pulmonar. Em gestantes há dados limitados e escassos e, portanto, o uso de REGN-COV deve ser avaliado quanto à relação risco benefício pelo médico assistente nessa situação.
No que se refere às cinco variantes já mapeadas do vírus SARS-COV-2 (B.1.1.7 originária do Reino Unido; B.1.351, originária da África do Sul; P.1, originária do Brasil; B.1.427/B.1.429, originária da Califórnia; B.1.526, originária de Nova York), casirivimabe e imdevimabe demonstraram eficácia (em estudos in vitro), mas ensaios em seres humanos nesse sentido ainda estão em andamento 2.
– Rendesevir (Veklury) – Gilead®️: medicação antiviral de ação direta, o trifosfato de rendesivir atua como análogo da adenosina trifosfato (ATP) e compete com o substrato natural de ATP pela incorporação nas cadeias de RNA nascentes pela RNA polimerase dependente do RNA do SARS-CoV-2, o que resulta na terminação prematura da cadeia durante a replicação do RNA viral 4.
Rendesevir é indicado somente para pacientes com infecção pelo SARS-COV-2 confirmada, e que obrigatoriamente tenham critérios de hospitalização por necessidade de suplementação de oxigênio (baixo fluxo ou alto fluxo, ou outra ventilação não invasiva no início do tratamento hospitalar)5. O principal estudo que permitiu a aprovação definitiva de Rendesevir no Brasil foi o ACTT-1, ensaio clínico randomizado que demonstrou menor tempo de recuperação dos pacientes que usaram a medicação em comparação com o placebo, bem como, melhora clínica mais rápida e redução na necessidade de ventilação mecânica 5.
Os principais candidatos à indicação de uso de Rendesevir em bula do produto aprovado no Brasil pela ANVISA são pacientes com COVID moderada à grave hospitalizados com suplementação de oxigênio, excetuando, portanto, COVID crítica em ventilação mecânica 5. A análise de segurança da medicação foi favorável, sendo que a reação adversa mais frequente em pacientes com COVID-19 é a ocorrência de náuseas, em apenas 4% dos indivíduos 4.
A dose recomendada de Rendesevir em pacientes com idade igual ou superior a 12 anos e que pesam, pelo menos, 40 kg é: Dia 1 – uma dose única de 200 mg de Rendesivir, administrada por infusão intravenosa; Dia 2 e seguintes – 100 mg, uma vez por dia, administrada por infusão intravenosa. Em bula, a duração total do tratamento deve ser de, pelo menos, cinco dias e não deve ser superior a 10 dias 4. Um ensaio clínico randomizado que alocou quase 400 pacientes comparando tratamento com Rendesevir por cinco dias em comparação com o uso dessa medicação por 10 dias não encontrou diferença estatística em termos de desfechos clínicos como internação em UTI e óbito 6.
Não há indicação de uso de Rendesevir em pacientes com COVID Leve, que não tenham, portanto, critérios de hospitalização por necessidade de oxigênio suplementar devido ao comprometimento pulmonar 5. Por não haver dados de eficácia e segurança em menores de 12 anos, gestantes e nutrizes o uso de Rendesevir nessas populações deve ser avaliado quanto à relação custo benefício pelo médico assistente nessa situação 4.
Cabe pontuar que REGN-COV e Rendesevir são medicações de recente desenvolvimento e disponibilização no mercado mundial, e muitos dados principalmente sobre eficácia e custo-efetividade estão sendo melhor explorados e ampliados em diversos estudos internacionais, e também por órgãos regulatórios nacionais como a CONITEC, visto o alto custo desses fármacos, analisando o potencial uso nos sistemas público e privado de saúde no Brasil.
1b. Opções Terapêuticas Não Aprovadas pela ANVISA
– Tocilizumabe: a prescrição desse imunomodulador em pacientes com COVID-19 não é prevista em bula, sendo que os resultados dos ensaios clínicos para essa indicação ainda são conflitantes em termos de real benefício clínico e potenciais eventos adversos graves, gerando falta de robustez para o uso na prática clínica. Nesse sentido, a própria fabricante do produto alertou para um excesso de demanda que pode prejudicar os pacientes para os quais a medicação realmente tem indicação, principalmente artrite reumatoide grave, pela falta de estoque do fármaco devido à prescrição em casos COVID7.
– Imunoglobulina Humana Policlonal: trata-se de um componente hemoderivado, com disponibilidade limitada, não escalonável e dependente da doação de voluntários, que vem sido prescrito sem que haja ensaios clínicos randomizados que apontem para o benefício inequívoco dessa intervenção para pacientes com COVID-19, levando à possibilidade de escassez do produto para a indicação formal, principalmente pacientes com erro inato da imunidade (imunodeficiência primária) e doenças autoimunes8.
Tocilizumabe e Imunoglobulina Humana Policlonal são, portanto, medicações que não tem acúmulo de evidências científicas para uso na prática clínica até o presente momento, devendo ser reservadas para uso das indicações em bula, ou somente na COVID-19 no contexto de protocolos de pesquisa científica.
Referências:
1. Food and Drug Admistration (FDA) – Emergency Use Authorization (EUA) for Casirivimab and Imdevimab – Disponívelem https://www.fda.gov/media/144468/download [Acessadoem 29/04/2021]
2. Agência Nacional de Vigiância Sanitária (ANVISA) – Uso emergencial de Casirivimabe e Imdevimabe – Disponível em https://www.gov.br/anvisa/pt-br/assuntos/noticias-anvisa/2021/aprovado-uso-emergencial-de-anticorpos-para-tratamento-de-covid-19/apresentacao-regn-cov2-ggmed.pdf/view[Acessado em 29/04/2021]
3. Food and Drug Admistration (FDA) – CasirivimabWithImdevimab. EUA Fact Sheet for Healthcare Providers. Last updated February 2021. Disponívelem https://www.fda.gov/media/143892/download [Acessadoem 29/04/2021]
4. Agência Nacional de Vigiância Sanitária (ANVISA) – Bula do Produto Veklury®️(rendesivir). Disponível em https://www.gov.br/anvisa/pt-br/assuntos/noticias-anvisa/2021/anvisa-aprova-registro-da-vacina-da-fiocruz-astrazeneca-e-de-medicamento-contra-o-coronavirus/bula-profissional_versao-final.pdf[Acessado em 29/04/2021]
5. Agência Nacional de Vigiância Sanitária (ANVISA) -Rendesivir para tratamento de pacientes com COVID-19 – Disponível em https://www.gov.br/saude/pt-br/media/pdf/2020/novembro/18/nt-rendesivir.pdf/view[Acessado em 29/04/2021].
6. Goldman JD, Lye DCB, Hui DS, et al. Remdesivir for 5 or 10 Days in Patients with Severe Covid-19. N Engl J Med. 2020;383(19):1827-1837.
7. Produtos Roche Químicos e Farmacêuticos S.A. – Abastecimento e demanda de tocilizumabe no mercado brasileiro. Disponível em https://www.roche.com.br/pt/por-dentro-da-roche/esclarecimento-sobre-o-abastecimento-e-a-demanda-de-tocilizumabe-no-mercado-brasileiro.html[Acessado em 29/04/2021]
8. Associação Brasileira de Alergia e Imunologia Regional Pernambuco – ASBAI-PE – Nota de Alerta quanto à possibilidade de escassez de Imunoglobulina Humana. [Acessado em 29/04/2021].
